Статья «ДИМЕРНЫЕ БИСБЕНЗИМИДАЗОЛЫ: ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК В НОРМАЛЬНЫХ И РАКОВЫХ КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА, "Молекулярная биология"»

В раковых клетках наблюдается гиперметилирование промоторных областей генов-супрессоров опухолей. Ингибиторы ДНК-метилтрансфераз вызывают реактивацию этих генов, что позволяет рассматривать ДНК-метилтрансферазы как мишени для противораковой терапии. Ранее нами показано, что димерные бисбензимидазолы DB(<i>n</i>), различающиеся длиной олигометиленового линкера между двумя бисбензимидазольными фрагментами (<i>n</i> ? число метиленовых групп в линкере), эффективно ингибируют метилирование ДНК-дуплексов ДНК-метилтрансферазой мыши Dnmt3a. В представленной работе изучена цитотоксичность некоторых из этих соединений, их способность проникать в клетки и их влияние на метилирование геномной ДНК в эмбриональных фибробластах легкого (Ф-977) и клетках рака шейки матки (HeLa). Показано, что в диапазоне концентраций 0?60 мкМ только соединение DB(11) оказывает значительное токсическое действие на нормальные клетки, в случае раковых клеток токсический эффект исследованных DB(<i>n</i>) был незначительным. Интересно, что DB(1) в небольшой степени стимулирует пролиферацию HeLa, а DB(3) ? пролиферацию Ф-977. Соединения DB(1) и DB(3) проникают в ядра клеток HeLa и Ф-977 и накапливаются преимущественно в ядрышке и/или в сближенных с ядрышком участках ядра, а DB(11) не способен проникать в ядра этих клеток. В клетках HeLa при инкубировании с 26-мкМ DB(1) или DB(3) снижается уровень метилирования гена 18S рРНК, который находится в районах преимущественного накопления DB(1) и DB(3) . Аналогичный эффект вызывает DB(3), в той же концентрации, в клетках Ф-977. Однако общий уровень метилирования геномной ДНК в обоих типах клеток остается без изменений. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о возможности использования соединений типа DB(<i>n</i>) для деметилирования некоторых определенных генов, что представляется перспективным направлением для их разработки как противоопухолевых препаратов.