Статья «СИНТЕЗ СЕРИИ АНАЛОГОВ NAD+ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ПАРП 1 – С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЪЮГАТОВ ADP, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПО КОНЦЕВОЙ ФОСФАТНОЙ ГРУППЕ, "БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ"»

Предложен удобный метод для синтеза миметиков никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), содержащих остатки морфолиновых аналогов нуклеозидов. Метод основан на использовании конъюгатов ADP, содержащих аминогруппу, присоединенную с помощью алифатического линкера к концевому фосфату фосфоэфирной связью. Получены четыре серии миметиков NAD+, отличающихся типом модифицированного нуклеозида (2-аминометилморфолиновые (Mor) и 2-аминометил-4-карбоксиметилморфолиновые (MorGly) производные), длиной линкерной группы и способом присоединения остатка модифицированного нуклеозида к производному ADP. Изучена эффективность ингибирования полученными аналогами NAD+ автополи(ADP-рибозил)ирования в ферментативной системе поли(ADP-рибоза)-полимеразы 1 (ПАРП 1). Выявлена зависимость эффективности ингибирования от длины алифатического линкера, способа присоединения морфолиновых аналогов нуклеозидов к функционализированным производным ADP и от типа гетероциклического основания модифицированного нуклеозида. A practical approach for the synthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) mimetics comprising morpholine analogues of nucleosides is described. The approach is based on the use of ADP conjugates containing an amino group tethered to the terminal phosphate through an aliphatic linker joined to ADP by a phosphodiester bond. Four series of the NAD+ mimetics are obtained. The compounds in different series differ in the type of modified nucleoside (2-aminomethylmorpholine (Mor) and 2-aminomethyl-4-carboxymethylmorpholine (MorGly) derivatives); in the linker length, and in the manner of nucleoside attachment to the ADP derivative. The efficiency of the autopoly-(ADP-ribo)zylation inhibition by the NAD+ mimetic in the PARP 1 enzyme assay was studied. The dependence of the inhibition efficiency on the linker length; on the mode of morpholine nucleoside analogue attachment, and on the heterocyclic base of the modified nucleoside was revealed. Keywords: morpholino nucleosides, NAD+analogues, methoxyoxalate precursors, PARP 1, PARP inhibitors