Статья «Мутации в гене SOD1 при боковом амиотрофическом склерозе: возможности метода молекулярного моделирования, "Молекулярная биология"»

Перспективным методом оценки структуры белка, позволяющим на уровне атомов представить его энергетически выгодную конформацию, является метод молекулярного моделирования. Этот метод имеет большое значение при исследовании межмолекулярных взаимодействий и подтверждении патогенетической значимости изменений структуры белка, привносимых конкретными мутациями. Мы применили молекулярное моделирование для оценки мутаций в гене SOD1 у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом ? тяжелым нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся гибелью двигательных нейронов спинного и головного мозга. Продукт гена SOD1 ? цитозольный димерный фермент Cu/Zn-супероксиддисмутаза (СОД1), отвечающий в клетке за детоксикацию супероксидных радикалов. Показано, что все 8 выявленных нами кодирующих точечных мутаций гена приводили к умеренному или значительному изменению энергии белка СОД1. Мутация His49Arg повышала энергию белка, а построение соответствующей модели указывало на пространственную дестабилизацию молекулы и нарушение взаимодействия с ионом металла в активном центре. Остальные 7 мутаций (Gly17Ala, Leu85Val, Asn87Ser, Asp91Ala, Ser106Leu, Glu134Gly, Leu145Phe), напротив, приводили к снижению энергии белка и повышению пространственной стабильности CОД1, что может сопровождаться повышенной склонностью «инертной» мутантной молекулы к мисфолдингу и внутриклеточной агрегации. Таким образом, результаты анализа in silico мутаций гена SOD1 подтверждают принадлежность бокового амиотрофического склероза к классу так называемых конформационных болезней центральной нервной системы, характерной чертой которых является формирование в нейронах цитотоксичных нерастворимых белковых включений.